Nació el 15 de septiembre de 1927 en Tennessee. De pequeña era conocida en la iglesia local por sus bocetos de ángeles con grandes ojos. Desde siempre atribuyó a la relación con su abuela su profundo respeto  por la Biblia y la inspiración de su arte. En 1959 pintó su  primer cuadro profesional. Margaret se dedicó a pintar niños, mujeres y animales con enormes ojos  llenos de tristeza. Margaret, bajo el nombre de su marido, llegó a ser una de las  artistas más populares en la década de 1960.    Durante ese tiempo Walter Keane se auto proclamaba el pintor de los cuadros, mientras que la verdadera autora,  Margaret, se mantenía encerrada pintando durante largos periodos. En 1965 Margaret se divorció de Walter y ambos reclamaron los derechos  sobre los cuadros. En 1970 Margaret retó a Walter para pintar pero no se presentó. Luego en el  juicio ambos debían pintar una obra, la cual ella finalizó en 53 minutos y  mientras tanto el no pintó nada alegando un dolor de hombro. Cuando a Margaret Keane le preguntaban sobre la tristeza que expresaban sus cuadros, explicó que, aunque se había dado cuenta tarde, reflejaban la opresión que  ella sentía en su propia vida. Margaret fue muy popular en los años 60 y aunque en esos años no estaba muy valorado el trabajo que realizaban las mujeres, ella, a pesar de las circunstancias, se hizo destacar sobre el resto llegando a tener su propia película.